生物型人工硬脑膜修补硬脑膜缺损

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.51.021

摘要/Abstract

摘要：

背景：修复硬脑膜的完整性对于脑膜瘤患者的手术预后非常重要。
目的：探讨生物型人工硬脑膜在大型凸面硬脑膜瘤修复中的应用价值。
方法：回顾性分析56例因肿瘤侵蚀导致硬膜缺损的大型凸面脑膜瘤病例，术中采用人工硬脑膜修复硬膜缺损的临床疗效、并发症及随访结果。
结果与结论：除2例并发局部积液，1例出现术侧少量硬膜下积液，1例出现迟发性硬膜外血肿外，其余病例均无脑脊液漏、颅内感染、癫痫、组织排异等不良反应发生。术后复查头颅CT及MR，证实植入人工硬膜的部位未见异常影像学改变。5例患者修复后3个月行颅骨修补，发现人工硬脑膜与正常硬脑膜融合良好，无粘连及炎症反应发生。说明生物型人工硬脑膜能够较好地重塑颅腔原有解剖层次，保护脑皮质，显著降低各种并发症的发生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 细胞外基质材料, 膜生物材料, 人工硬脑膜, 脑膜瘤, 硬膜修补, 硬膜缺损

Abstract:

BACKGROUND: Repairing integrity of the dura mater is very important for the prognosis of patients with convex meningioma.
OBJECTIVE: To investigate the application value of bio-artificial dura mater on giant convex meningioma.
METHODS: The retrospective analysis of 56 cases of dural defects due to tumor erosion in patients with giant convex meningioma was carried out. Meanwhile, the clinical efficacy, complications and follow-up results of the repair with artificial dura mater were analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: Except two cases complicated with local effusion, one case with a small volume of subdural effusion in operative side, one case with tardive epidural hematoma, the remaining patients had no cerebrospinal fluid leakage, intracranial infection, epilepsy, tissue rejection and other adverse reactions. Postoperative CT and MR examinations confirmed the site of implantation of artificial dura without abnormal radiographic changes. Five patients underwent cranioplasty of skull repair in 3 months postoperatively, and the intraoperative findings showed that the artificial dura mater had a good fusion with normal dura mater, with no adhesions and inflammatory reactions. These findings indicate that bio-artificial dura mater can reshape the original anatomical level, protect the cerebral cortex, and reduce the incidence of various complications significantly.

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Key words: biocompatible materials, meningioma, dura mater, membranes

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 2

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引言

硬脑膜是中枢神经系统组织的一个重要解剖结构，作为天然屏障，其完整性对于保护颅脑手术患者的脑组织功能，维持神经电生理活动具有重大意义。大型凸面脑膜瘤易广泛侵蚀硬脑膜，甚至累积颅骨，根治此类肿瘤需彻底切除肿瘤和受累及的硬膜，往往造成较大面积的硬膜缺损。硬膜缺损可导致切口脑脊液漏、皮下积液、颅内感染及脑膜脑膨出等并发症；此外，手术皮瓣下及肌层的积血可直接扩散至蛛网膜下腔，机化后形成组织粘连愈合，引起头痛、脑膜刺激征及增加癫痫发生概率^[1] 。如手术过程中能适当的修补硬脑膜，可明显减少上述并发症的产生。所以，寻找合适的硬脑膜替代材料成为神经外科界及材料组织工程领域的焦点。
以往常使用自体膜作为硬脑膜修补材料，但因为受限于修补形状、取材面积，以及操作繁杂，新增创面及患者痛苦等原因，不符合现代医学发展趋势^[2-3] 。随着医学和组织工程技术的不断发展，各种替代人工硬膜的生物及人工合成修补材料相继出现，包括牛心包、牛跟腱提取制成的脑膜补片，高分子合成的可吸收人工硬脑膜(如胶原海绵硬膜补片)等，这些材料经特殊技术处理后，化学性能较稳定，物理机械强度较高，生物兼容性好，排异反应和过敏反应轻，不干扰术后CT、MR等影像学复查^[4-5] 。近年来，国外高科技公司在人工硬脑膜修补材料的选材和技术开发方面取长补短，研制出了一批新型的硬膜替代材料，如生物胶原基质胶、丝素蛋白膜、细菌纤维素膜、高分子聚合材料等，但由于面世时间较短，其生物学毒性、理化性能及制作工艺等均有待进一步研究和长期试验确证^[6] 。美国FDA提出，理想的硬膜替代材料需具备以下特性：良好的生物学惰性和组织相容性，不会引起机体排斥反应；具有较高的安全性，无细胞毒性作用，无传播疾病的风险；具有可吸收性和促进组织再生，当新生硬膜样组织生成后即可被机体吸收；具备一定的延展性和强度，可与人脑硬膜紧密相连，致密性好，不易形成脑脊液漏；易获得和储存，使用方便，取材来源广泛，价格低廉^[3-8] 。因此，如何选择凸面脑膜瘤术中硬膜缺损的修补材料，有效重建硬脑膜的完整性，成为手术成功的一条关键因素。福建医科大学附属协和医院神经外科2010年1月至2012年12月应用生物型人工硬脑膜补片对56例因肿瘤侵蚀导致硬膜缺损的大型凸面脑膜瘤患者进行硬膜修补，取得了良好效果。

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材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：病例分析于2010年1月至2012年12月在福建医科大学附属协和医院神经外科完成。

对象：纳入56例行大型凸面脑膜瘤切除并在术中行人工硬脑膜修补的病例，其中男21例，女35例；年龄13-78岁，平均36.6岁。肿瘤位于大脑凸面，其中额部6例，颞部4例，顶部7例，枕部8例，额颞部5例，额顶部11例，颞顶部5例，顶枕部6例，颞枕部4例。内皮型13例，成纤维型17例，砂粒型15例，混合型11例。肿瘤最大直径12 cm，最小直径5 cm。

脑膜瘤诊断标准： ①临床症状，主要表现为头痛、头昏、癫痫、视野缺损、肢体感觉及活动障碍、记忆力下降、失语等。病史最长5年，最短2个月。②影像学资料，表现为边界清楚的、密度或信号较一致的占位性病灶。肿瘤形态各异，以椭圆形居多，扁平状较少。③术后病理检查证实为脑膜瘤。

纳入标准： ①根据术前CT、MR资料和术中测量，将最大直径在4.5 cm以上者称为大型脑膜瘤。本组选择≥5 cm者。②术中证实因肿瘤侵蚀破坏致硬膜缺损或不足，而进行人工硬脑膜修补者。

排除标准： ①肿瘤最大径小于4.5 cm者。②位于颅底、脑室内、大脑镰旁等其他部位的脑膜瘤。

修补材料：生物型人工硬脑膜购于北京佰仁医疗科技有限公司，材料主要来源于牛心包组织，具有高张力，低延展性，纤维定向性，弱抗原性，生物相容性好，植入体内无排异反应，与细胞亲和力高，可刺激细胞增殖、分化和生物降解性等优良特性。采用无菌技术收集，经严格的处理流程，γ射线消毒，植入体内后通常被降解成对人体无害的氨基酸、短肽，成为组建细胞的原料或通过新陈代谢途径排出体外，不致影响组织的生长。

方法：

治疗方法：在全麻下采用显微外科手术治疗，病例均获得SimpsonⅠ级切除(全切肿瘤与粘连的硬脑膜及颅骨)。术中先紧靠骨窗缘适当行硬脑膜悬吊，再沿受侵蚀突破的硬膜中心向外围切开硬脑膜，直至到达肿瘤与正常脑组织边界，形态以弧形瓣状、长方形等为主，剪开硬脑膜边缘尽可能光滑平整。全切肿瘤后，根据硬膜缺损面积大小、形状、颅内压高低及脑组织张力大小等适当取材并将人工硬脑膜修剪成形。修补时人工脑膜的光滑面朝向皮质，用1-0细丝线将其与硬脑膜边缘间断缝合，缝合需严密、均匀，修补后硬脑膜能松弛地敷于脑皮质上，一般至少允许脑组织外隆1.5-2.0 cm，硬脑膜有一定浮动度。

术后处理：所以病例行肿瘤切除及人工硬脑膜修补后均转入神经外科重症监护病房(NICU)进行术后监护处理，常规行颅内压监护，保持气道通畅，酌情脱水，降低颅内压；预防感染和消化道出血；积极营养神经，改善中枢神经系统微循环等治疗，促进功能恢复。

并发症观察和随访：术后对人工硬脑膜修补相关并发症进行观察和记录，并进行1年以上的随访。

主要观察指标：大型凸面脑膜瘤术中硬膜缺损应用人工硬脑膜修补后的并发症，包括感染、皮下积液、癫痫、脑脊液漏及组织排异。

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讨论

在凸面脑膜瘤的手术治疗中，硬脑膜缺损是临床上常面临的问题。术前肿瘤侵蚀破坏硬膜，术中彻底切除瘤周增生血管化的硬膜组织，以及脑组织水肿、脑肿胀及止血电灼硬脑膜等因素均可能导致硬脑膜无法关闭，形成缺损^[9-10] 。如不进行修补可导致皮下积液、脑脊液漏、脑膨出、颅内感染、癫痫等并发症，增加患者痛苦，延长住院周期^[11] 。因此，手术行硬膜修补封闭硬膜下腔，重塑原有的解剖层次，减少外界因素变化对脑皮质的刺激，已成为神经外科界的共识。对于<2 cm的硬膜缺损，因张力缝合不上时，作者认为可直接采用自体组织修复硬脑膜，包括帽状腱膜、颞肌深浅筋膜、颞肌肌片、颅骨骨膜等，这类材料组织相容性好，不会产生免疫反应，而且现取现用。但自体膜受取材尺寸和形状的限制，手术繁杂，新增创面，不符合现代医学发展趋势；且在软脑膜损伤的情况下，自体膜可与脑组织产生一定程度的粘连，有导致癫痫发生的隐患^[12-13] 。尤其是对于大型凸面脑膜瘤手术切除后形成的大面积硬脑膜缺损，往往需要采用人工硬脑膜替代材料。
自Beach于1890年首次术中将金箔用于保护1例脑损伤伴间歇性癫痫患者的脑组织，1个多世纪以来，人们一直在寻找硬脑膜的代用品。目前国内外已有40多种脑膜替代品曾经或正在基础实验研究及临床应用，大致可分为以下3类：①同种异体材料。包括异体人硬脑膜、阔筋膜，无细胞人体真皮层等，这些材料可经过多种技术手段处理灭活，裂解组织中的脱氧核糖核酸，筛选其中的胶原和纤维细胞，清除物质表面免疫性抗原，组织相容性好。但缺点是移植后会导致宿主的疾病传播，如传染“克罗伊茨费尔特-雅各布病”，另外其来源局限、价格昂贵，并且存在伦理方面的问题，还有此类制品的细胞组织间隙较大，术后易导致脑脊液漏的发生，在一定程度上限制了其应用^[14-15] 。②异种生物材料。硬脑膜生物替代材料取材主要来自动物器官组织，常见的有胶原海绵、牛心包、牛腹膜、猪腹膜、猪肠系膜及羊心包等，具有良好的生物适应性。但此类材料加工过程中多需经环氧化物或戊二醛等消毒剂处理，有报道称它们具有细胞毒性，可对机体造成损害，导致无菌性的炎症。另外，这类材料植入宿主后吸收时间很长，一般为6-8个月，常导致纤维化、慢性炎性反应、与颅骨或脑组织粘连等并发症^[16-17] 。随着生物组织工程技术发展和工艺的改进，异种硬脑膜移植实验研究日渐趋于成熟，目前多数异种生物硬脑膜材料均具有不受硬脑膜缺损大小限制、与人体组织相容性好、生物物理性能良好等优点，且取材方便、来源广泛、感染发生率低、与宿主亲和力高、细胞毒性低^[18] 。部分材料还能起到止血、促进组织生长和结构重建等作用，已成为目前临床应用最为广泛的材料。试验所选用的人工硬膜替代材料即为来源于牛心包组织的异种生物材料。③人工合成材料。人工合成材料主要包括聚酯尿烷纤维硬膜补片、丝素膜硬膜补片以及涤纶硅橡胶等，此类硬脑膜替代材料易塑形、易缝合，节约手术修补时间，具有良好的组织相容性和生物稳定性，一般不会发生排斥反应，粘连反应较轻，可还原硬膜的完整性、密闭性，重建正常的生理解剖结构^[19-20] 。但人工合成材料对接受移植的宿主永远是异物，植入后有可能导致慢性炎症反应、瘢痕或包裹反应、术腔感染、迟发性出血、机械压迫等，还存在组织相容性等问题，而且此类材料大多依赖进口，价格昂贵，难于在基层医院临床中应用推广。
越来越多的动物实验及临床经验表明，理想的人工硬脑膜补片应具备以下特性：①稳定的生物学惰性和组织相容性，不引起宿主排异和各类急慢性炎症反应。②较好的安全性，无毒，无致癌、致畸作用，对生物膜型的人工硬脑膜要求不能传播潜在的感染^[21-22] 。③在物理性能上与人硬脑膜相似，具有一定的弹性、韧性，并经得起缝合；不易与脑组织粘连，致密性好，无渗透性，能有效的恢复解剖层次的完整性。④能为硬脑膜的自体修复提供支架，以利于成纤维细胞生长和移动，从而促使硬膜再生。新硬膜形成后，移植物能被逐渐吸收，以防长期存在于体内的异物带来不良影响^[23] 。⑤易于消毒储存，使用方便，手术操作简单。⑥取材广泛，价格低廉。本组病例使用的生物型人工脑膜补片经专有技术处理，去除抗原性，具有类似硬脑膜的抗张性，生物相容性好，力学顺应性强，致密性好，不透水。植入体内后可促进宿主细胞迅速长入孔隙，启动自体硬膜再生重建，3-9个月后彻底降解吸收，无残留，符合理想的人工硬脑膜几大特点。
国内外关于人工硬脑膜修补脑膜瘤硬膜缺损的实验及临床研究较少。张永明等^[11]应用生物型外科补片对术中有硬脑膜缺损的15例患者进行硬膜修补，结果显示所有病例均无脑脊液漏、切口感染、皮下积液、癫痫等发生。15例患者术后1周、6个月均行头颅CT或MRI检查未见与人工硬脑膜有关的特殊发现。2例4-6个月后颅骨修补术中的观察及病理分析表明，人工硬脑膜封闭隔离保护脑组织的作用良好，炎症反应轻，证明生物型外科补片可安全、有效地用作硬脑膜修补材料。穆霄静等^[15]按多中心随机对照原则将155例硬脑膜缺损修患者分为试验组及对照组，分别采用新型人工硬脑膜脱细胞生物膜及自体筋膜修补，分别在术后10 d及1，3，6个月进行生命体征、实验室指标、脑CT或MRI检查，结果显示患者均无脑脊液漏、颅内感染、癫痫发生，实验室检查结果均正常，影像学检查未见异常，无与修补材料相关的不良事件。试验组不良事件发生率为2.7%，而对照组为3.7%，两组间差异无显著性意义，说明新型人工硬脑膜脱细胞生物膜修复硬脑膜缺损的安全性和有效性与自体筋膜相当，可起到及时保护脑组织的作用。张世明等^[21]以动物实验探讨丝素膜为人硬脑膜修补材料的可能性。实验取新西兰兔额顶部正中切口，作双侧颞顶部开颅术，在手术显微镜下剪除兔硬脑膜和蛛网膜 1.0 cm×0.8 cm，硬脑膜缺损处分别用牛心包和不同的丝素膜膜修补。结果显示术后无伤口感染、脑膜炎及抽搐现象，行为及进食无异常变化。早期局部炎症反应轻微，晚期呈轻度慢性炎性反应，致密丝素膜与脑皮质之间可见薄层假膜形成，脑皮质形态正常。说明对制作工艺加以改进，丝素膜有望成为一种新型的脑膜替代材料。董震等^[24]应用胶原海绵修补凸面脑膜瘤术中硬膜缺损89例，与未使用此材料的对照组105例比较，证实胶原海绵人工硬脑膜可以安全应用于凸面脑膜瘤手术中的硬膜修补，并能降低患者术后皮下积液、脑脊液漏的发生率，但术后癫痫及颅内感染率无明显改变。而于书卿等[25]使用胶原海绵作为人工硬脑膜用于修补或贴敷191例颅内脑膜瘤术中硬膜缺损，9.8%的患者术后出现程度不同的皮下积液，多数需穿刺抽吸后加压包扎治疗，表明免缝、可吸收性的胶原海绵人工硬脑膜的黏附性还不够强，脑脊液可以从贴敷周边的缝隙中渗出，形成积液。对此，他们建议硬脑(脊)膜缺损面较大，大于 3 cm以上者，使用可缝但不能吸收的人工硬脑膜进行缝合。与作者的实验相同，张祖权等^[26]亦采用以牛心包为原材料的脑膜补片修补颅脑手术硬膜缺损73例，除1例因爆炸致开放性颅脑损伤的患者伤口感染外，其余手术切口均达到Ⅰ期愈合，硬膜外腔不论是否放置引流管都没有皮瓣下积液发生，未发生脑组织外露和颅内感染。石建宇等[27]也同样运用以牛心包为原材料的脑膜补片治疗30例神经外科手术病例，术后3个月行2次颅骨修补时未发现脑膜补片与下方脑皮质组织间形成粘连，人工硬膜厚度、张力强度及弹性与人体硬脑膜基本相似，且易于裁剪及缝合，与组织相容性极佳；12个月后行颅骨修补时发现其与皮下、肌肉、筋膜组织均紧密粘连，有血管组织再生，证实此类修补材料安全、有效。从本组资料结果来看，采用生物人工硬脑膜减张缝合修补硬膜缺损后，手术并发症发生率低，仅2例出现切口局部皮下积液，1例并发迟发性硬膜外血肿，术后复查颅脑CT及MR未见明显异常影像学改变；5例返院接受Ⅱ期颅骨修补手术的患者，术中发现人工生物硬脑膜与原有硬脑膜之间已经完全融合，且人工硬脑膜与头皮组织、颞肌之间形成了比较清晰的解剖层次，未见炎性反应及粘连，达到了真正意义上的脑膜重建。
通过采用人工脑膜修补硬膜缺损的大量临床实践，作者认为其对大型凸面脑膜瘤术中硬膜修补具有以下优点：①由于充分暴露肿瘤的需要，此类大型肿瘤的硬膜外创面相对较大，皮肌瓣及颅骨板障渗血、渗液易直接进入蛛网膜下腔，引起脑血管痉挛，影响脑组织血液供应。严密修补硬膜缺损，恢复其膜性屏障功能，可避免血性脑脊液对软脑膜的刺激，减少因蛛网膜的粘连形成脑积水的概率^[28] 。②部分脑膜瘤患者因术前巨大肿瘤机械压迫、术中静脉回流系统改变等因素，切除肿瘤后常出现顽固性脑水肿。采用人工硬膜减张缝合修补硬膜，可有效扩大硬膜下腔的体积，增加脑表面受力面积，提高颅内代偿空间，从而缓解术后颅内高压。同时，完善颅腔膜性结构避免了术后脑组织过度膨出，防止骨窗缘对肿胀的脑组织形成锐性切割。本组病例术后均未出现顽固性脑膨出及骨窗疝^[29] 。③硬脑膜修复后避免了脑表面与皮下组织及颅骨的粘连，减少了脑表面瘢痕形成，降低了并发癫痫的概率。作者体会术中修补时还应注意人工硬脑膜光滑面朝向脑皮质，缝合修补后将硬膜下腔注满生理盐水，减少颅内气体及残留的血性液体对脑皮层的刺激。④大型凸面脑膜瘤可广泛侵蚀浸润颅骨，连同肿瘤一并切除后常留下较大面积颅骨缺损，择期行颅骨修补时，由于生物人工脑膜的阻隔，解剖层次清晰，分离头皮-皮瓣肌层组织时相对简单、安全，不易损伤脑组织，术中失血少，手术时间明显缩短。另外，由于帽状腱膜下膜性结构完整，使得置入修补材料后悬吊消灭死腔也比较容易，减少硬膜外血肿、皮瓣下积液的发生。⑤部分靠近颅底位置的凸面脑膜瘤，开颅过程中常开放额窦及乳突气房等结构，采用人工脑膜，就可以在术中将颅底和额窦处的硬膜外翻缝合并用人工脑膜进行铺垫保护，使感染始终局限在颅外，显著减少由于窦腔穿通所致的颅内感染^[30] 。
目前人工脑脑膜已被广泛用于神经外科，福建医科大学附属协和医院神经外科将人工硬膜常规应用于大型凸面脑膜瘤切除后硬膜缺损的修复，证实应用人工硬膜修补安全、可靠，既能保持颅腔解剖结构完整，又能减少并发症，保护脑功能，值得临床推广应用。

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通过采用人工脑膜修补硬膜缺损的大量临床实践，作者认为其对大型凸面脑膜瘤术中硬膜修补具有以下优点：①由于充分暴露肿瘤的需要，此类大型肿瘤的硬膜外创面相对较大，皮肌瓣及颅骨板障渗血、渗液易直接进入蛛网膜下腔，引起脑血管痉挛，影响脑组织血液供应。严密修补硬膜缺损，恢复其膜性屏障功能，可避免血性脑脊液对软脑膜的刺激，减少因蛛网膜的粘连形成脑积水的概率。②部分脑膜瘤患者因术前巨大肿瘤机械压迫、术中静脉回流系统改变等因素，切除肿瘤后常出现顽固性脑水肿。采用人工硬膜减张缝合修补硬膜，可有效扩大硬膜下腔的体积，增加脑表面受力面积，提高颅内代偿空间，从而缓解术后颅内高压。同时，完善颅腔膜性结构避免了术后脑组织过度膨出，防止骨窗缘对肿胀的脑组织形成锐性切割。本组病例术后均未出现顽固性脑膨出及骨窗疝。③硬脑膜修复后避免了脑表面与皮下组织及颅骨的粘连，减少了脑表面瘢痕形成，降低了并发癫痫的概率。作者体会术中修补时还应注意人工硬脑膜光滑面朝向脑皮质，缝合修补后将硬膜下腔注满生理盐水，减少颅内气体及残留的血性液体对脑皮层的刺激。④大型凸面脑膜瘤可广泛侵蚀浸润颅骨，连同肿瘤一并切除后常留下较大面积颅骨缺损，择期行颅骨修补时，由于生物人工脑膜的阻隔，解剖层次清晰，分离头皮-皮瓣肌层组织时相对简单、安全，不易损伤脑组织，术中失血少，手术时间明显缩短。另外，由于帽状腱膜下膜性结构完整，使得置入修补材料后悬吊消灭死腔也比较容易，减少硬膜外血肿、皮瓣下积液的发生。⑤部分靠近颅底位置的凸面脑膜瘤，开颅过程中常开放额窦及乳突气房等结构，采用人工脑膜，就可以在术中将颅底和额窦处的硬膜外翻缝合并用人工脑膜进行铺垫保护，使感染始终局限在颅外，显著减少由于窦腔穿通所致的颅内感染。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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